Металлопептиды 2.
Вооружен и очень полезен. О пептидах вооруженных металлами – металлоцевтиках.
Металлоцевтики – комплексная косметика —— металл+пептид.
Деев А.И., Российский Государственный Медицинский Университет
Белки, из которых состоит всё живое достаточно инертные структуры с точки зрения химии. Но и иначе и быть не могло, ведь в противном случае они реагировали бы на самые разные молекулы окружающей среды, теряя при этом свою функциональную активность и разрушаясь. С другой стороны все мы знаем, что химические реакции в живом идут исключительно быстро, благодаря подвижности электронов в активных центрах ферментов, обеспечивающих интенсивный метаболизм. Физики немало удивились, подсчитав, что плывущая бактерия выделяет энергии столько, сколько летящий реактивный самолет, разумеется, в пересчёте на грамм своего веса.
Природа умудрилась решить противоречие между химической инертностью аминокислот и высоким уровнем метаболических процессов в живом, соединив аминокислоты с металлами, легко принимающими и отдающими электроны, запрягнув в «одну телегу коня и трепетную лань». Все мы знаем такие гибридные молекулы, в состав которых входит белок и ионы одного или нескольких металлов и благодаря этому получившие название металлопротеинов: гемоглобин, металлопротеиназы, супероксиддисмутазы, железо-зависимые тканевые дыхательные ферменты и многие другие.
Однако наряду с металлопротеинами в последние годы были открыты физиологически активные комплексы металлов с пептидами, цепочками из нескольких аминокислот. В данной статье речь пойдёт именно о таких «микрометаллопротеинах», которые в отличие от крупных белков способны проникать через кожу, образовываться из белков на местах их разрушения и оказывать своё действие на многие физиологические процессы.
Пептиды могут возникать в организме двумя путями: синтезироваться из аминокислот и возникать при распаде белков на фрагменты. Интересно отметить, что сама реакция протеолиза белков сигнализирует о чрезвычайной ситуации путём выброса пептидов в окружающую среду. При этом организм как бы запоминает эту ситуацию, чтобы реагировать на неё заранее отработанными реакциями. Именно поэтому, пептиды являются сигналами разных ситуаций для клеток и они сразу «понимают», что надо в такой ситуации делать, пробуждая воспоминания в своей генетической памяти. Немаловажным достоинством пептидов является отсутствие антигенных свойств, которые присущи белкам, что делает применение пептидов более безопасным. Благодаря этим качествам пептиды занимают одно из лидирующих мест в современной косметологии и медицине, направленной на замедление старения [1].
Медь-содержащие пептиды.
Наиболее известным в косметологии металлопептидом является медь-содержащий трипептид глицил-L-гистидил-L-лизин (сокращенно ГГЛ, а в комплесе с ионом меди Cu-ГГЛ), открытый Лореном Пиккартом в 70-х годах ХХ века [2, 3]. Учёный обратил внимание на то, что процесс заживления ран у детей происходит значительно быстрее и эффективнее за счет высокого регенераторного потенциала кожи. По мере взросления обновление тканей замедляется и со временем накапливаются различные повреждения, которые проявляются в виде признаков старения. Важно отметить тот факт, что для заживления ран необходимо протекание двух противоположных процессов: разрушение старых тканей и построение новых элементов экстраклеточного матрикса. Кто же является тем «прорабом», который заставляет одни бригады клеток разрушать ткани, а другие строить. Пиккарт прозорливо предположил, что это может сделать только природная молекула, хорошо знакомая клеткам в процессе эволюции. Причём такая молекула, которая может легко достичь достаточно удалённых участков ткани, где отдаст свои команды активным клеткам. Ясно, что белки слишком громоздки, чтобы двигаться в непроходимых джунглях экстраклеточного матрикса, а мелкие пептиды, подобно птицам в лесу, могут быстро распространяться по ткани. Одно из важнейших преимуществ пептидов, по сравнению с белками, быстрая диффузия в тканях. Как показано, в одной из работ, опубликованных в этом году, Cu-ГГЛ способен достаточно хорошо проникать сквозь искусственные липидные мембраны, моделирующие роговой слой эпидермиса [4]. По мнению учёных, выполнявших это исследование, способность пептидов переносить медь через роговой слой кожи играет ключевую роль в их активности при применении как косметологических средств.
Cu-ГГЛ — дирижёр заживления
Такое быстрое распространение в тканях позволяет пептидам включать в процесс сразу многие клетки и тем самым синхронизировать их действия, подобно тому, как дирижёрская палочка позволяет музыкантам оркестра играть в такт на разных инструментах. Способность пептидов влиять одновременно на различные процессы получила название мультимодальности их действия. Действительно, Cu-ГГЛ вызывает приток макрофагов в место повреждения, но благодаря своей антиокислительной способности, ограничивает нежелательные проявления воспалительных реакций в частности, повреждения из-за окислительного стресса. Попадая в кровь, Cu-ГГЛ оказывает стимулирующий эффект на выработку макрофагов в организме. И одновременно он же стимулирует фибробласты к выработке компонентов экстраклеточного матрикса кожи, а другие клетки к формированию сосудов на поврежденном участке. Иными словами, самые разные клетки воспринимают и адекватно реагируют на появление Cu-ГГЛ, осуществляя процесс восстановления повреждённых тканей. Ясно, что введение искусственно полученных молекул не даст такого эффекта, поскольку для достижения подобной эффективности требуется время, необходимое для эволюции такой реакции. В этой естественности воздействия заключается главный секрет эффективности данного пептида.
Появление ГГЛ в месте повреждения тканей обеспечивается благодаря выходу из повреждённых клеток протеаз, которые начинают атаковать без разбора белки, которые встречаются им на пути. Как известно, в экстраклеточном матриксе больше всего коллагена, который начинает расщепляться на фрагменты, среди которых возникает и ГГЛ. Возникший трипептид имеет высокое сродство к ионам меди, которые ГГЛ забирает от альбумина, концентрация которого, как выяснилось в последние годы, достаточно велика в коже. Следует заметить, что участок из трёх аминокислот идентичный ГГЛ в составе коллагена медь не связывает и активностью в отношении заживления ран не обладает.
У читателей может возникнуть вполне резонный вопрос» «Если всё давно уже отлажено эволюцией, то стоит ли вмешиваться в этот процесс, добавляя Cu-ГГЛ в косметические средства?». Ответ на этот вопрос зависит от того, насколько доступен коллаген для протеаз. В молодой коже волокна коллагена хорошо обновляются и вполне доступны для ферментов. А вот в стареющей коже происходит образование поперечных сшивок между макромолекулами и накапливаются крупно молекулярные агрегаты из белков, часто называемые «молекулярным ломом» по аналогии со свалкой, где в виде лома лежат в куче часто сцепленные между собой ненужные металлические изделия (металлолом). Кому в детстве приходилось собирать металлолом, знает, насколько трудно бывает вытащить из кучи какую-нибудь деталь. Ферментам также трудно атаковать белки сцепленные клубок. Как показали геронтологи, такие поперечно-сшитые белки накапливаются в многих тканях: коже, хрусталике, мозгу, межпозвоночных дисках и других. Причём накопление их происходит практически линейно с возрастом, просто мы чувствуем последствия достаточно поздно, когда в коже образуются пигментные пятна, хрусталик начинает мутнеть, а позвоночник теряет былую гибкость. При диабете этот процесс идёт быстрее, поскольку поперечные связи образуются между аминогруппами белков за счёт сахаров или как их теперь стали называть гликотоксинов —«ядов излишне сладкой (в буквальном смысле) жизни».
Поэтому в стареющей коже возникает порочный круг: при повреждении ГГЛ образуется в малых количествах, сигнал клеткам слишком тихий, чтобы они его отчётливо разобрали и пришли в очаг повреждения, где необходима их помощь в деле восстановления тканей. По сравнению с возрастом 20 лет концентрация Cu-ГГЛ в крови падает к 60 годам в 2,5 раза. Добавление Cu-ГГЛ компенсирует «старческую глухоту» тканей к сигналам и клетки получая естественный сигнал начинают строить новый коллаген, новые сосуды и осуществлять реиннервацию повреждённых тканей. Все упомянутые процессы лежат в основе ревитализации (восстановлении или, если измерять в возрастной шкале, омоложении тканей). Клинические исследования по заживлению язв при диабете показали значительное ускорение заживления ран при применении Cu-ГГЛ у больных диабетом. Успешной также оказалась попытка применения коллагеновых матриц с прикрепленным к ним ГГЛ для ускорения заживления ран, особенно в случае диабета, когда процесс рано заживления значительно замедлен [5].
Но и у практически здоровых людей старших возрастных групп, где уже проявляются признаки старения кожи, Cu-ГГЛ вызывал восстановление сети коллагеновых и эластических волокон, уменьшение числа патологических изменений и дефектов, быстрое заживление повреждений, увеличение степени гидратации кожи и её способности удерживать в матриксе воду. И, кроме того, восстановление капиллярной сети, что нормализует трофику кожи [2].
Таким образом, возможно, Cu-ГГЛ пробуждая клетки кожи ото сна и стимулируя их активность, особенно в плане построения нового коллагена, станет первой ласточкой, приносящей коже весну омоложения. По крайней мере Лорен Пиккарт полон в этом отношении оптимизма, а иначе назвал бы он свою книгу «Reverse Skin Aging - Using Your Skin's Natural Power» («Обращение вспять старения кожи с использованием ее естественных потенциальных возможностей»).
Пророческое название книги Пиккарта, указывающее на обращение старения вспять, начинает подтверждаться научными фактами и не только в отношении кожи, но и наиболее чувствительной к часам нашей жизни нервной системы. Одним факторов старения нервной ткани является формирование цитотоксического β–амилоидного пептида в форме экстрацеллюлярных бляшек и внутриклеточных нейрофибриллярных сплетений. Амилоидный пептид, прилипая к мембранам клетки, запускает целый ряд нейротоксических эффектов из–за активации кальциевых каналов нейрональных мембран, повышенного накопления внутриклеточных ионов кальция и запуска свободнорадикальных процессов с формированием окислительного стресса, а также в результате экспрессии генов–индукторов апоптоза. Кроме того, амилоид индуцирует иммунное воспаление, активируя макрофаги микроглии. Как показано в недавно опубликованной работе комплексы меди могут не только активизировать рецепторы клеток к эпидермальному фактору роста, а, как известно, чувствительность клеток к регуляторным сигналам организма падает с возрастом, но и при этом уменьшать накопление амилоида, что оказывает выраженный нейропротекторный эффект [6].
Красота света или свет красоты?
Во многих культурах, и особенно, в древнеиндийской красота неразрывно связана со светом. Вот характерный пример из ведических текстов «На Красоте строить — значит окружать себя Светом. Через Красоту имеете Свет». Да и в русской культуре красота и красно-солнышко слова однокоренные. В отношении стареющей кожи нередко говорят, что она тусклая. Но, как ни удивительно, красота и свет не только образы, но и связанные физические понятия, причём как оказалось эту связь может осуществить вездесущий Cu-ГГЛ.
Подвижность электронов в атоме меди делает его способным поглощать световые лучи в видимом диапазоне. Всем знакома голубоватая окраска ионов меди в растворах, свидетельствующая о способности атомов меди поглощать красный свет. Не в этом ли заключается, эффективное действие видимого света на улучшение кожи после её облучения? Когда врачи рассказывают физикам о благотворном воздействии света, и в особенности омоложении кожи под действием светодиодных ламп, испускающих красный свет, то физики спрашивают вполне резонно: «А что собственно поглощает в этой области? Что является мишенью действия?». Долгое время врачам нечего было на это ответить. Теперь, когда показано, что под действием красного света, достаточно глубоко проникающего в кожу (около 1 см), добавление Cu-ГГЛ, содержащего медь, происходит возрастание секреции основного фактора роста фибробластов (bFGF) в 2,3 раза и повышение на 70% экспрессии матричной РНК коллагена I типа по сравнению с облучением без Cu-ГГЛ [7], мы вправе объяснять благотворный эффект на кожу видимого света, его взаимодействием с Cu-ГГЛ.
Важно отметить, что при действии красного света не происходит травмирования кожи за счёт возможного локального нагрева, возможных при использовании мощных лазеров. Существенно также, что оборудование для терапии красным светом, использующей светодиоды, существенно дешевле, чем аппаратура для лазерной косметологии. Как отмечают косметологии, после процедур фотоомоложения, использующих красный свет, отмечаются практически те же эффекты, как и при использовании Cu-ГГЛ. А именно, стимуляция функциональной активности клеток кожи, особенно в отношении выработки коллагена, сглаживание рельефа кожи, уменьшение морщин и выраженности пигментных пятен.
Важно отметить, что уменьшение молодого коллагена в экстраклеточном матриксе кожи может приводить само по себе к снижению функциональной активности клеток. Ведь помимо генетической информации, клетка должна для нормальной дифференцировки и функционирования получать также позиционную информацию о своём окружении. Получая сигналы от окружающего матрикса, через рецепторы на своей поверхности, клетка оценивает среду и включает соответствующие гены, отражающие специфику данной ткани. Без матрикса клетка становится безликой. Например, клетки печени формируют ровный плоский слой в культуре и печёночные дольки в ткани, получая из среды сигналы, необходимые для дифференцировки. Поэтому, важнейшим аспектом ревитализации кожи является хотя бы частичное восстановление её матрикса, что позволяет замедлить движение по порочному кругу старения кожи: замедление обновления матрикса → снижение функциональной активности фибробластов → нарастающее замедление обновления матрикса → нарастающее снижение функциональной активности фибробластов.
Mn-содержащий пептид
Наряду с медью с состав меллоферментов входит и ион марганца. В частности, марганец входит в состав супероксиддисмутазы, которая присутствует в эпидермисе кожи и активность которой возрастает при воздействии УФ-света на кожу. Как известно, именно фотостарение во многом определяет реальный темп старения кожи и поэтому неудивительны попытки учёных защитить кожу от пагубного действия радикалов при фотостарении. С этой целью была предпринята попытка использовать хорошо известный клеткам ГГЛ, вооружив его вместо меди марганцем [8]. Применение Mn-ГГЛ в течение 12 недель приводило у испытуемых к уменьшению степени пигментации кожи, включая образование пигментных пятен и неравномерность распределения пигмента т.е. уменьшало видимые проявления фотостарения кожи. Исследователи отмечают, что в отличие от Cu-ГГЛ, оказывающего воздействие в основном на рельеф кожи (снижение внешних проявлений тонких морщин и складок), то марганцовые комплексы лучше воздействуют на снижение появления гиперпигментации, обусловленной фотостарением.
А именно, результаты исследования показали снижение шершавости кожи, связанной с её сухостью, и землистого оттенка кожи на 43%, пятнистой гиперпигментации на 28%, актинической пятнистости на 31%, тонкие морщины уменьшились не более чем на 8%, а проявления телеангиэктазий не изменилось. Интересно отметить, что изменение иона металла в пептиде существенно изменяет качественный характер его активности.
ИНСТИТУТ ПЛАСТИЧЕСКОЙ ХИРУРГИИ и КОСМЕТОЛОГИИ
СИМОНА-А СТОМАТОЛОГИЧЕСКАЯ КЛИНИКА (ООО)
НИИ УРОЛОГИИ
МЕДИО МЕДИЦИНСКИЙ ЦЕНТР (ООО)
МЕДИЦИНСКИЙ ЖЕНСКИЙ ЦЕНТР (ООО)
ДЕТСКАЯ ГОРОДСКАЯ ПОЛИКЛИНИКА №49
КЛИНИЧЕСКАЯ БОЛЬНИЦА
НАРКОЛОГИЧЕСКИЙ ДИСПАНСЕР №12
СТОМА-ПЛЮС ООО
ДЕТСКАЯ СТОМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ПОЛИКЛИНИКА №47
ДЕТСКАЯ ГОРОДСКАЯ ПОЛИКЛИНИКА №6
МЕДИЦИНСКИЙ ЦЕНТР ПРОФЕССОРА А.А.ЗОЛОТАВИНА
ПОЛИКЛИНИКА №1
ЗДОРОВОЕ ПОКОЛЕНИЕ ДЕТСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЦЕНТР (ООО)
МЕДСИ КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ ЦЕНТР (ЗАО)
СТЕЛЛА СТОМАТОЛОГИЧЕСКАЯ АССОЦИАЦИЯ (ООО)
ЦЕНТР ЖЕНСКОГО ЗДОРОВЬЯ (ООО)
КОНСУЛЬТАТИВНО-ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ПОЛИКЛИНИКА №75
НИИ ПУЛЬМОНОЛОГИИ
ДЕТСКАЯ ГОРОДСКАЯ ПОЛИКЛИНИКА №102
ПОЛИКЛИНИКА
ДЕТСКАЯ СТОМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ПОЛИКЛИНИКА №10
СТОМАТИК ООО
ДЕНТОМЕДСЕРВИС ООО
МЕДИЦИНСКИЙ ЦЕНТР СЕМЕЙНОГО ЗДОРОВЬЯ (ООО)
ГОРОДСКАЯ ПОЛИКЛИНИКА №155
ГОРОДСКАЯ БОЛЬНИЦА №71
ГОРОДСКАЯ ДЕТСКАЯ ИНФЕКЦИОННАЯ БОЛЬНИЦА №5
ЛИДЕР СТОМАТОЛОГИЧЕСКАЯ КЛИНИКА
МАСТЕР ДЕНТ ЗАО
ОРЕХОВО ОЗДОРОВИТЕЛЬНЫЙ ЦЕНТР (ООО)
КОНСУЛЬТАТИВНО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ
ГОРОДСКАЯ ПОЛИКЛИНИКА №171
МЕДИЦИНСКИЙ ЦЕНТР
ФИЛИАЛ ФЕДЕРАЛЬНОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО УЧРЕЖДЕНИЯ МЕДИНЦЕНТР
ОТДЕЛЕНИЕ №2 при БОЛЬНИЦЕ №79
ДЕНТА-СЕРВИС ООО
ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР
РОДИЛЬНЫЙ ДОМ №27
ГОРОДСКАЯ ПОЛИКЛИНИКА №177
УЛЫБКА СОЛНЦА МЕДИЦИНСКИЙ ЦЕНТР (ООО)
ГОРОДСКАЯ ПОЛИКЛИНИКА №24
КОЖНО-ВЕНЕРОЛОГИЧЕСКИЙ ДИСПАНСЕР №13
ВЕТЕРИНАРНАЯ КЛИНИКА
ДЕТСКАЯ ГОРОДСКАЯ ПСИХОНЕВРОЛОГИЧЕСКАЯ БОЛЬНИЦА №18
СМАЙЛ-XXI СЕНЧУРИ ООО
ЦЕНТР АЛЬТЕРНАТИВНЫХ РАЗРАБОТОК (ООО)
Внешний вид человека определяет не только его привлекательность, но служит важнейшим показателем социального статуса и жизненных интересов. А если мы учтём, что женщины, согласно данным британских психологов, смотрится в зеркало в среднем 38 раз (мужчины только 18 раз) за день, но некоторые женщины, правда таких только 1%, 50 раз за день, то ясно, что настроение человека во многом определяется тем, что он увидит в зеркале. Поэтому, наш жизненный успех и тонус зависят во многом от того, как мы выглядим и сохранить надолго наш образ, как в самые счастливые минуты жизни, нам помогут вездесущие пептиды с ионами металлов —металлоцевтики.
Литература
1. Эрнандес Е.И. «Пептиды против морщин. Часть 2. Что могут и чего не могут пептиды» - Косметика и медицина, 2004, №3
2. Пикарт Л. «Ремоделирование кожи с помощью медьсодержащих пептидов» - Косметика и медицина, 2004, №2;
3. Деев А.И. Наступит ли в косметологии медный век? Les nouvelles esthetiques. Русское издание. 2007, №6, 10-28.
4. Mazurowska L, Mojski M. Biological activities of selected peptides: Skin penetration ability of copper complexes with peptides. J Cosmet Sci. 2008 Jan-Feb;59(1):59-69.
5. Arul V, Kartha R, Jayakumar R. A therapeutic approach for diabetic wound healing using biotinylated GHK incorporated collagen matrices. Life Sci. 2007 Jan 2;80(4): 275-84.
6. Price KA, Filiz G, Caragounis A, Du T, Laughton KM, Masters CL, Sharples RA, Hill AF, Li QX, Donnelly PS, Barnham KJ, Crouch PJ, White AR. Activation of epidermal growth factor receptor by metal-ligand complexes decreases levels of extracellular amyloid beta peptide. Int J Biochem Cell Biol. 2008 Feb 12
7. Pei-Jane Huang Et al «In Vitro Observations on the Influence of Copper Peptide Aids for the LED Photoirradiation of Fibroblast Collagen Synthesis» - Photomedicine and Laser Surgery, 2007, 25(3).
8. Hussain M, Goldberg DJ. Topical manganese peptide in the treatment of photodamaged skin. Journal of Cosmetic and Laser Therapy, 2007; 9: 232-236
